奥希替尼


更新时间:2019-06-15 13:40:39

奥希替尼结构式
奥希替尼结构式
常用名 奥希替尼 英文名 AZD-9291
CAS号 1421373-65-0 分子量 499.607
密度 1.2±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C28H33N7O2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 奥希替尼用途


Osimertinib (AZD-9291) 是一种不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂,抑制EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 分别为12 和 1 nM。

 奥希替尼名称

中文名 迈瑞替尼
英文名 azd9291
中文别名 奥希替尼 | AZD9291 抑制剂 | 甲磺酸-迈瑞替尼
英文别名 更多

 奥希替尼生物活性

描述 Osimertinib (AZD-9291) 是一种不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂,抑制EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 分别为12 和 1 nM。
相关类别
靶点

EGFRL858R:12 nM (IC50, Enzyme assays)

EGFRL858R/T790M:1 nM (IC50, Enzyme assays)

体外研究 Osimertinib(AZD-9291)显示与早期酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力,所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体,包括PC-9(ex19del),H3255(L858R)和H1650(ex19del),平均IC50 AZD-9291的值为13至54 nM。 Osimertinib(AZD-9291)也有效抑制T790M突变细胞系(H1975(L858R / T790M),PC-9VanR(ex19del / T790M)中EGFR的磷酸化,平均IC50效力小于15 nM [1]。
体内研究 用Osimertinib(AZD-9291)(5mg / kg /天)治疗荷瘤小鼠一至两周。在治疗后数天内,5只C / L858R小鼠中的5只在Osimertinib(AZD-9291)治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80%,而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长[1]。 Osimertinib(AZD-9291)显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK,降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘,因此选择该化合物用于进一步研究。与先前描述的先导化合物相比,Osimertinib(AZD-9291)还提供了更广泛的化学和分布多样性。在三种功效模型中给予奥西替尼(AZD-9291)后,在相对低的剂量(10mg / kg每天)下观察到相当的功效。当Osimertinib(AZD-9291)以每天5mg / kg的剂量给药时,也观察到优异的功效[2]。
细胞实验 将PC-9细胞接种到RPMI生长培养基中的T75烧瓶(5×105细胞/瓶)中,并在37℃,5%CO 2下孵育。第二天,用补充有等于PC-9细胞中预定的EC50浓度的EGFR抑制剂浓度的培养基替换培养基。每2-3天进行培养基更换,并且在胰蛋白酶消化细胞之前使抗性克隆生长至80%汇合,并在含有两倍浓度EGFR抑制剂的培养基中以原始接种密度重新接种。继续剂量递增,直至达到1.5μM吉非替尼,1.5μMAfatinib,1.5μMWZ4002或160nM Osimertinib(AZD-9291)的最终浓度[1]。
动物实验 小鼠[1]使用EGFRL858R和EGFRL858R + T790M小鼠(雄性和雌性)。将Osimertinib(AZD-9291)悬浮于1%聚山梨醇酯80中,并通过口服管饲法每天一次以7.5mg / kg和5mg / kg的剂量给药。每周在范德比尔特大学影像科学研究所对小鼠进行成像。对于免疫印迹分析,如在解剖和快速冷冻肺之前所述,用药物处理小鼠8小时。在裂解前将肺在液氮中粉碎。大鼠[2]给予雄性RccHan:WIST大鼠(10周龄)单次口服剂量的Osimertinib(AZD-9291)(200mg / kg)。使用Accuchek Active仪表测量血糖水平。使用商业大鼠ELISA试剂盒测定血清胰岛素浓度。
参考文献

[1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.

[2]. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67.

 奥希替尼物理化学性质

密度 1.2±0.1 g/cm3
分子式 C28H33N7O2
分子量 499.607
精确质量 499.269562
PSA 87.55000
LogP 3.30
折射率 1.618

 奥希替尼安全信息

海关编码 29339900

 奥希替尼英文别名

2-Propenamide, N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-
Osimertinib
N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide
UNII-3C06JJ0Z2O
Mereletinib
AZD-9291
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